هموفیلوس آنفلوآنزا

پروفسور محمد حسین سلطان زاده
استاد دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی

•حدود 100 سال از کشف Hib می گذرد

•یکی از مهم ترین اورگانیسم  بیماری زا می باشد

•پیش از واکسیناسیون یک مشکل عمده عفونی در جهان محسوب می شد

•در اواخر دهه 1990 واکسن کنژوگه Hib  برای شیرخواران تهیه گردید

•که باعث کاهش بیماری در سنین کمتر از 5 سال شد

 

 

•قبل از واکسن Hibمهمترین علت مننژیت باکتریال در جهان بود

•      همچنین علت مهم سایر بیماری های باکتریمی در کودکان محسوب می شد

•با این حال هنوز یکی از عوامل مهم مرگ و میر کودکان

•در کشور های درحال توسعه می باشد

• که  واکسیناسیون روتین بر علیه این اورگانیسم انجام نمی گیرد

•انسان تنها میزبان طبیعی هموفیلوس آنفلوآنزا است

•منبع بیماری دستگاه تنفسی فوقانی است

•نحوه انتقال فرد به فرداز طریق تماس مستقیم می باشد

•یا از طریق ترشحات دستگاه تنفسی فوقانی حاوی اورگانیسم است

•      انتقال از طریق آسپیراسیون داخل رحمی مایع آمنیوتیک ممکن است یا از تماس ترشحات دستگاه تناسلی آلوده به اورگانیسم

•اولین مرتبه درسال 1892توسط :

•Robert Pfeifer شرح داده شد

•که در ریه وخلط  بیماران پاندمی آنفلوآنزا در سال های 1889-1892جدا نمود

•علت نامگذاری این پاتوژن به هموفیلوس نیاز آن به فاکتور های رشد است

•برای رشد هوازی احتیاج به دو مکمل به نام فاکتور های             X ,  V    نیاز دارد

•      نیاز به فاکتور X  برای تشخیص هموفیلوس آنفلوآنزا از هموفیلوس پاراآنفلوآنزا که فقط احتیاج به فاکتور V برای رشد دارد میباشد 
 

سوش بدون کپسول عامل عفونت های:

•اوتیت

•برونشیت

•کنژنکتیویت

•سینوزیت

•پنومونی      می باشد

 

سوش های کپسول دار عامل بیماری های:

•سپتی سمی

•مننژیت

•آرتریت سپتیک

•سلولیت

•اپی گلوتیک

•      پنومونی وآمپیم      می باشد

•کلونیزاسیون به وسیله هموفیلوس بدون کپسول شایع است

•در نازوفارنگس 40-80 درصد کودکان ظاهر می شود

•کلونوزیشن نازوفارنگس به وسیله اورگانیسم bنادر است

•حدود 2-5 درصدکودکان قبل از واکسیناسیون

• Hibشایع ترین علت مننژیت باکتریال در کودکان در آمریکا بود

•شایع ترین سن ابتلا 6- 18 ماه

•      پیک سنی اپی گلوتیک 2-4 سال بود

•در سال 1988 زمانی که واکسن کنژوگه Hib تهیه شد

•شیوع بیماری Hib اینوزیو 99 درصد در شیرخواران وکودکان  کاهش یافت

•حتی کمتر از یک در 100،000 در کودکان کمتر از 5 سال

•      برعکس Hib از پاتوژن های مهم درکودکان غیر ایمونیزه در ممالک در حال توسعه است

•دوره کمون مشخص نیست

•قبل از ایجاد بیماری ممکن است فرد به دفعات در معرض تماس با اورگانیسم قرار گرفته باشد

•قدم اول در پاتوژنزیس کلونیزاسیون دستگاه تنفسی فوقانی است

•توانائی زنده ماندن داخل سلولی اجازه به اورگانیسم می دهدکه در داخل راه های هوائی باقی بماند

•      اما دفاع موضعی مثل حرکت مژک ها ی مخاطی ، مکانیسم ایمنی ذاتی وآنتی بادی های اکتسابی مانع از ایجاد عفونت می شود
 

مقاومت آنتی بیوتیک

•یک نکته مهم در Hibمقاومت داروئی و آنتی بیوتیک میباشد

•طیف وسیعی از آنتی بیوتیک ها مثل:

•سولفونامید ها، تری متوپریم سولفامتوکسازول ،اریترومایسین ،تتراسیکلین وپنی سیلین شرح داده شده است ولی برای درمان ضروری نیستند

•مهم ترین مقاومت مربوط به آمپی سیلین است

•      اولین مرتبه در1970 گزارش وبین 5-40 درصد گزارش شده است که مربوط به تولید آنزیم بتا لاکتاماز است

•کلرامفنیکل :  مقاومت کلرامفنیکل درآمریکا نادر است

•اما دربعضی از نقاط جهان شایع است

•مقاومت مربوط به آنزیم کلرامفنیکل استیل ترانسفراز ایجاد می شود

•مقاومت به هردو آمپی سیلین وکلرامفنیکل هم گزارش شده است

•نسل سوم سفالوسپرین در درنوع تهاجمی موثراست

•با وجود این مقاومت در نسل سوم هم رو به افزایش است

 

تظاهرات بالینی

•Hib عامل پنومونی ،باکتریمی مخفی تب دار، مننژیت ، اپی گلوتیت ،آرتریت سپتیک ، سلولیت ، اوتیت مدیا ،پریکادیت چرکی

•سایر عفونتهای کمتر شایع مثل :

•اندوکادیت ،آندوفتالمیت،استئومیلیت وپریتونیت

•Non –type b encapsulated strain

•      اکثرا عامل عفونت های تنفسی، کنژنکتیویت ، اوتیت مدیا ،سینوزیت ، پنومونی وسپتی سمی نوزادان

باکتریمی

•باکتری Hib ممکن است با تب وبدون هیچ کانون واضحی از عفونت همراه باشد

• بخصوص در کودکان 6-36 ماه

•استرپتوکوک پنومونیه شایع ترین علت آنست

•Hib  دومین علت می باشد

•غالب بیماران تب همراه هیپرلکوسیتوزدارند

•حدود 30-50 درصداز این کودکان همراه عفونت های :

•مننژیت ،پنومونی  یا سلولیت می باشند

مننژیت

•مننژیت یکی از جدی ترین تظاهر عفونت سیستمیک است

•نشانه ها با سایر مننژیت های باکتریال تفاوتی ندارد

•شروع ممکن است fulminant باشد

•ولی غالبا نشانه های غیر اختصاصی : بیقراری ،تب ،خوب شیرنخوردن ، استفراغ دارند

•کودکان کمتر از 18 ماه علائم اختصاصی سفتی گردن وکرنیک وبردوزنسکی منفی است

•تشنج وکما ووقفه تنفسی ممکن است عارض شود

 

• مایع نخاع افزایش WBC 4000-5000 اکثریت پلی مورفونوکلئر

•تقریبا 75 درصد هیپوکلیکورراشی

•90 درصد افزایش پروتئین

•80 درصد کشت مایع نخاع مثبت است

•      عوارض شامل :  تشنج ،ادم سربرال ،افوزیون ساب دورال ،آمپیم ،SIADH  ، کورتیکال اینفارکشن ، سربریتیس ، آبسه اینتراسربرال ، هیدروسفالی ندرتا هرنی

 MRI showing Crebritis& Vasculitis

•CT& MRI بطور روتین نباید انجام شود

•اما اگر انجام شود در نشانه های نورولوژیک فوکال وساب دورال کمک کننده است

•      اگر مراقبت ودرمان سریع انجام گیردتقریبا 5 درصد عوارض خواهد داشت شامل کاهش شنوائی ، تاخیر در تکلم ، تاخیر در تکامل ، اختلال بینائی ورفتاری در 15-30 درصد  موارد گزارش شده است

پنومونی

•پنومونی Hibاز سایر پنومونی های باکتریال از نظر کلینیکی قابل تشخیص نیست

•غالبا قبل از شروع عفونت دستگاه تنفسی فوقانی دارند:

•تب ، سرفه و لکوسیتوزبا اکثریت PMN

•رادیوگرافی ممکن است سگمانتال ،لوبار ، اینترسسیسیل یا دیفوزیا با ابتلاء پلورال یا پری کاردیال ، کاویتیشن cavitation وپنوماتوسل

•      CT & MRI در تشخیص عوارض کمک می کند

•کشت خون ، مایع پلور ، آسپیراسیون تراشه ، آسپیراسیون ریه در 75-90 درصد موارد مثبت است

 

پنومونی با کشت مثبت هموفیلوس آنفلوآنزا

پنومونی دوطرفه با کشت خون مثبت
هموفیلوس آنفلوآنزا

 

Epiglottitis اپیگلوتیت

•انسدادحاد تنفسی به علت عفونتHib نسوج اپیگلوت وسوپرااپیگلوت قبل از واکسیناسیون بروز داشته است

•معمولا بین 2-7 سال بطور ناگهانی با تب ، گلودرد، دیسفاژی و سپسیس همراه است

•در حدود 50 درصد بیماران سابقه ای از عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی همراه با سرفه وجود دارد

•کودک ممکن است به علت عدم توانائی در بلع ترشحات دهانی آبریزش از دهان داشته باشد

•درعرض چند ساعت دیسترس تنفسی پیشروندهمراه  :

•تاکی پنه، استریدور ، سیانوز ورتراکشن ایجاد می شود

•کودک بیقرار است و ترجیح می دهد در حالت نشسته وصاف قرار گرفته وفک تحتانی خود را باز کند

•در کودکان کمتر از 2 سال ممکن است به صورت کروپ تظاهر کند

•اینتو باسیون نازوفارنگس بر تراکئوستومی ترجیح دارد واثرات مشابه دارد

 

•درحدود 70-90 درصد اپیگلوتیت کشت خون مثبت است

•      رادیوگرافی لاترال گردن دیلاتاسیون هیپوفانگس را نشان می دهدو علائم :

•(Thumbprint) sign       (swollen epiglottis ) اگر علائم کلینیکی subtle  است کمک کننده است

•      مرگ ومیر در حدود 5-10 درصد اکثرا به علت انسداد ناگهانی مجاری هوائی است
 

Erythema & swelling of the epiglottis

Joint infection آرتریت سپتیک
 

•قبل از اینکه واکسیناسیون Hib روتین گردد

•Hib شایع ترین علت آرتریت سپتیک در کودکان کمتر از 2 سال بود

•در 90 درصد موارد مفاصل بزرگ شامل: زانو ، مچ پا،  آرنج ، هیپ گرفتار می شود

•گرفتاری چند مفصل در 10-20 درصد موارد

•      تشخیص بالینی آرتریت سپتیک به علتHib وسایر باکتری ها مشکل است

•علائم بالینی ممکن است خفیف باشد تب وکاهش حرکت مفصل یا اختلال در راه رفتن

• ممکن است درد وتورم وقرمزی مفصل قبل از علائم غیر اختصاصی عفونت دستگاه تنفسی فوقانی ایجاد شود

•غلظت آنتی ژن کپسول Hibدر مایع مفصلی خیلی بالا بوده وارزیابی آن تشخیصی است

•      درمان احتیاج به درناژ جراحی ودرمان تا 3 هفته یا بیشتر تا طبیعی شدن ESR دارد

 

Cellulitis سلولیت
 

•سلولیت نسبتا عارضه ناشایعی از بیماریHib  است

•منحصرا در کودکان کمتر از 2 سال  دیده می شود

•محل آن در اکثر موارد ( 74 درصد ) در گونه ( سلولیت بوکال ) اطراف چشم وگردن وندرتا در اندام ها می باشد

•سلولیت صورت در شیرخواران شایع است همراه :

•      تب حاد به صورت ناحیه ای برجسته گرم ، حساس وسفت یک طرفه که به تدریج ارغوانی یا بنفش می شودتظاهر میکند

 

•معمولا کشت مایع آسپیره شده در نقطه ای که تورم زیاد دارد عامل بیماری را مشخص می نماید

•یک کانون شامل مننژیت در 10-15 درصد بیماران وجود دارد

•سلولیت اوربیت یکی از عوارض سینوزیت اتموئید است تشخیص با کشت خون وآسپیره کردن بافت های زیر جلدی امکان دارد

•      آنتی بیوتیک نیاز دارد . تصمیم به درناژ جراحی به درجه التهاب درون اوربیت  بستگی دارد

Periorbital cellulitis& Meningitis by Hib

Facial cellulitis

Pericarditis پریکادیت
 

•پریکاردیت ناشی از Hib معمولا عارضه شایعی از پنومونی مجاور است

•کودکان اغلب سابقه ای از عفونت قبلی دستگاه تنفسی فوقانی دارندبه صورت :

•تب ، دیسترس تنفسی و تاکی کاردی تظاهر می کند

•تشخیص با رادیوگرافی با اکوکاردیوگرافی تائید می شود

•با یافتن آنتی ژن پلی ساکارید های کپسولی در سرم یا مایع پریکارد مشخص می شود

•کشت مایع پریکارد در 70 درصد مثبت است

•      درناژ و پریکاردکتومی موثر است
 

Neonatal Disease بیماری مهاجم نوزادان

•Hib مسئول ایجاد 2-8 درصد سپسیس زودرس نوزادان بویژه در 24 ساعت اول تولد است

•عامل اکثر این موارد سوشهای Nontypeableاست

•بیشتر آنها با اورگانیسم های جداشده از مجرای تناسلی مادر مطابقت دارد

•بیماری اغلب با نارس بودن ، وزن کم موقع تولد ، پارگی زودرس کیسه آب ، کوریوآمنیونیت مادری همراه است

•      چند مورد بعد از سزارین گزارش شده که پیشنهاد انتقال داخل رحمی است

•انتقال به نوزاد از مادر کلونیزه 50 درصد ممکن است روی دهد هنگامی که بیماری در 24 ساعت اول تولد روی دهد معمولا با نارسی LBW , PROM  وکوریوآمنیونیت مادر ارتباط دارد

•علائم بالینی شامل  پنومونی ، باکتریمی ، کنژنکتیویت

•      بیش از دو / سوم مواردHib  در روز اول تولد بروز می کند ومرگ ومیر بیش از 55 درصد است
 

Mucosal infection عفونت های موکوزال
 

• سوش های بدون کپسول و non-Hibعامل عفونت های موکوزال است شامل :

•اوتیت مدیا ، سینوزیت ، کنژنکتیویت وبرونشیت

• Hib  دومین علت اوتیت مدیا در کودکان وبالغین است

•علائم شامل  تب وعلائم عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی وعلائم غیر اختصاصی مثل :

• بیقراری ، استفراغ واسهال

•Hib  مهم ترین علت بیماری عود کننده ومقاوم گوش میانی  می باشد بویژه  در جوامعی که واکسن پنوموکوک کنژوگه تلقیح می کنند

•سینوزیت به علتHibمثل علائم سرماخوردگی که مقاوم است ممکن است تظاهر کند

•کودکان بزرگتر از سردرد ودرد دندان وصورت شکایت دارند

•نشانه های شایع دیگر سرفه روزانه وشبانه است

•      گاهی ماستوئیدیت وآبسه پارامننژ هم ایجاد می کنند

تشخیص

• ظن بالای طبیب وگرفتن شرح حال ومعاینه دقیق در تشخیص خیلی موثر است

•اولین اقدام تشخیصی اسمیر یا جداکردن اورگانیسم از کانون عفونی است( مایع نخاع ، مایع پلور ،خلط یا خون )

•به علت اینکه اغلب Hib مهاجم همراه باکتریمی است

•کشت خون باید برای هر کودک تب دار با استعداد      Hib  انجام گیرد

•نمونه نیاز به حمل فوری وبردن روی محیط کشت آگار شکلاتی یا محیط نیمه سنتتیک به اضافه هم وNAD کشت داده شود

 

•متد های دیگر تشخیص میکربیولوژیک عبارت از یافتن آنتی ژن ورنگ آمیزی با ایمونوفلورانس

•سه تکنیک معمولا برای یافتن آنتی ژن استفاده می شود

•      Latex Particle agglutination     LPA

•      Countercurrent immunoelectrophoresis CIE

•      Co agglutination      CoA
 

 Prevention  پیشگیری

•به علت واکسیناسیون روتین در آمریکا وبسیاری از ممالک در معرض حذف Hib  هستند

•پیشگیری با هیپر ایمونوگلوبولین هم نشان داده شده که در جمعیت مستعد تاثیر دارد

•ولی گران ، اثر کوتاه مدت ، و اجازه روتین داده نشده است

• پروفیلاکسی آنتی میکروبیال در پیشگیری ثانویه Hib موثر است

 

•بیماری ثانویه در کمتر از 2درصد موارد بیماری تهاجمی  Hib را تشکیل میدهد

•پروفیلاکسی با حذف کلونیزاسیون  Hibدرتماس های نزدیک از ابتلا افراد در معرض خطر به  Hibجلوگیری میکند

•کودکان با سن کمتر از 4 سال 600 برابر در معرض خطر ابتلا به Hib پس از تماس با یک مورد خانگی هستند

•      میزان ابتلا در صورت تماس در مهد کودک افزایش مییابد

پروفیلاکسی
 

•افراد بزرگسال وکودکان بزرگتر که توسط Hib کلونیزه شده اندمیتوانند آنرا به بچه هائی که حساس به بیماری هستند انتقال دهنداگرچه خود کمتر در معرض ابتلا به فرم تهاجمی بیماری هستند

•ریفامپین موثرترین دارو برای حذف Hib از نازوفارنکس است 95 درصد در تماس های خانگی با مراکز مرقبت روزانه درمان میکند

•      گروه تماس خانگی افرادی هستندکه حداقل 5-7روز قبل از بستری بیمار روزانه 4 ساعت یا بیشتر تماس داشته باشند

•تماس های خانگی همه افراد خانواده کودک مبتلا وخود وی در صورتی که حد اقل یک کودک زیر 4 سال واکسینه نشده بجز فرد مبتلا داشته باشند

•ایده آل است که پروفیلاکسی در روز های اول بعد از تشخیص بیمار مبتلا به اطرافیان داده شود ولی تا 7 روز یا بیشتربعد از بستری ممکن است موثر باشد

•      در صورتی که فرد مبتلا با آمپی سیلین وکلرامفنیکل درمان شده باشدباید پروفیلاکسی با ریفامپین دریافت کند

•در مورد تماس پر خطر در مهد کودک اگر فرد مبتلا تنها مورد گزارش نشده باشد تمام شیرخواران زیر 2 سال غیر واکسینه با تماس بیش از   25 ساعت در هفته با مورد مبتلا داشته اند باید پروفیلاکسی دریافت کنند

•در صورتی که 2 مورد یا بیشتر بیماری مهاجم ناشی از Hib در عرض 60 روز در ساکنین این مراکز مشاهده شود تجویز ریفامپین به کلیه افراد وپرسنل توصیه میشود در صورتی که کلیه افراد بزرگتر از 2 سال باشند کموپروفیلاکسی لازم نیست

•پروفیلاکسی زیر 1ماه 10میلی گرم پر کیلو وبزرگتر 20 میلی گرم پر کیلو روزی یک مرتبه تا 4 روز حد اکثر 600 میلی گرم

•      این دارو در زنان باردار توصیه نمیشود

•واکسن PRPغیر کونژوگه نسل اول توسط 4 واکسن کونژوگه Hibکه از نظر پروتئین حامل مورد استفاده مولکول ساکارید وطریقه پیوند ساکارید به پروتئین متفاوت هستندجایگزین شده است

•HbOC, PRP –OMP & PRP-T

•      لیسانس مصرف دارندبرای شیرخواران 2، 4 ، 6 ،و 12تا 15 ماه

Treatment درمان
   

•باکتریمی در پاتوژنز بیماری  رول اصلی دارد

•عفونت CNS مهاجم مخفی همیشه باید مد نظر باشد

•عفونت های شدید Hib  درصورت عدم درمان کافی کشنده است

•داروئی که به کار میرودباید :

•نفوذ خوبی از سد Blood-brain barrier داشته باشد

•به مقدار کافی ودوره کافی باشد

•      انتخاب داروی Choice

•Hib نسبت به بسیاری از آنتی بیوتیک ها مقاوم است

•آمپی سیلین ، کلرامفنیکل ، تری متوپریم – سولفامتوکسازول ، ریفامپین وبعضی از نسل دوم سفالوسپورین ها

•سفتریاکسون وسفوتاکسیم هر دو دردرمان مننژیت موثر است

•سفوروکسیم به علت تاخیر در استریلیزاسیون مایع نخاع نباید بکار برد

 

•آمپی سیلین 50 درصد مقاوم است

•کلرامفنیکل موثر است اما به علت اینکه عوارضی گزارش شده ندرتا بکار میرود

• Meropenem ,Aztreonam,Ceftazidime

نیز موثر است

دوره درمان در مننژیت 7-14 روز ، سلولیت 7-10 روز

اوتیت 14 روز ، اپیگلوتیت 7 روز ، پنومونی 7-10 روز،

آرتریت چرکی 3 هفته وادامه درمان تا طبیعی شدن CRP ، پریکاردیت واستئومیلیت 3-6 هفته

همزمان یا نیم ساعت قبل از شروع  درمان آنتی بیوتیک در مننژیت جهت کمتر شدن عارضه کاهش شنوائی دگزامتازون بمقدار 6/0 میلیگرم پر کیلو در24 ساعت در 4دوز به مدت 2-4 روز تجویز می شود