رفلاکس نفروپاتي:

پروفسور محمد حسین سلطان زاده

استاد دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی

متخصص کودکان ونوزادان

طی دوره بالینی عفونی از میوکلینیک آمریکا

رفلاکس نفروپاتي يا پيلونفريت مزمن يک علت شايع و مهم نارسايي مرحله انتهايي کليه(ESRF)در دنيا و درکشور ما نيز شايع ترين علت نارسايي کليه در کودکان است.در حالي که در بسياري از کشورهاي دنيا رفلاکس نفروپاتي علل 3 تا 10% ESRF را تشکيل مي دهد در کشور ما اين ميزان به بيشتر از 30%مي رسد.در دنيا حدود نيم ميليون نفر مبتلا به نارسايي شديد کليه ESRF ثانويه به رفلاکس نفروپاتي وجود دارد.

رفلاکس را در نگاه اول به نوع اوليهPrimaryو ثانويه Secondary تقسيم بندي مي نماييم.رفلاکس هاي اوليه ناشي از نقص ژنتيکي در دريچه فونکسيول محل اتصال حالب به مثانه است که در آن نسبت طول حالب جداري Intramuralبه قطر آن کمتر از4-5/1 است و اين پديده به صورت صفت اتوزومال غالب به ارث مي رسد.در انواع اوليه(Primary) رفلاکس با فراهم نمودن زمينه عفونت ادراري موجب آسيب کليه شده که تکرار اين آسيب ها که به صورت اسکار در اسکن DMSA مشخص مي شود منجر به نارسايي کليه و فشار خون مي شود.در حالي که رفلاکس هاي ثانويه که اغلب ناشي از بد کارکردن مثانه يا ناهنجاري هاي مثل يورتروسل است به خودي خود مي تواند موجب آسيب کليه و ESRFشود.معمولا عفونت هاي اداري نيز به طور مکرر در اين بيماران رخ داده و سير پيشرفت آسيب به سمت نارسايي کليه را سرعت مي بخشد.

رفلاکس را برحسب شدت به 5درجه تقسيم مي نمايند:

وقتي در حال انجام VCUGماده حاجب وارد مثانه شد و وارد حالب شده ولي به سيستم پيلوکاليسيل نرسد رفلاکس درجه 1 است.وقتي ماده حاجب سيستم پيلوکاليسيل(PC)را پر نمايدولي زواياي Forniceها حفظ شده باشد رفلاکس درجه 2 است و اگر نيمي از زوايا Blunting پيدا کرده باشد رفلاکس درجه 3؛اگر تمامي زوايا Bluntingپيدا کند رفلاکس درجه4 و اگر حالب ها که در رفلاکس درجه 4 تا حدودي گشاد شده است شديدا مستع و پيچ و خم شده باشد رفلاکس را درجه 5 نامند.رفلاکس به طور کلي در 1 تا 18%کودکان وجود دارد،وقتي کودکي با عفونت ادراري مراجعه نمود شانس رفلاکس در وي 30 تا40%است. شانس رفلاکس در فرزند مادردچار رفلاکس 50%و در خواهر و برادرها 30تا 50%گزارش شده است هرچه درجه رفلاکس بالاتر باشد احتمال بروز اسکارهاي کليه افزايش مي يابد به طوري که در اکثر گزارش ها اسکار ناشي از رفلاکس و عفونت هاي مکرر اداري را در اين بيماران بالا و به صورت زير بيان نموده اند:

از آنجا که رفلاکس به خصوص نوع اوليه آن بيشتر از طريق عفونت هاي اداري(UTI) مکرر موجب اسکارهاي کليه مي شود در اين بخش نيز به شرح مختصر UTIمي پردازيم:

اهميت :

عفونت هاي اداري از چند جهت اهميت دارند اول اينکه بعد از عفونت هاي تنفسي شايع ترين عفونت در کودکان است.پسران تا6/1%و دختران8/7%مبتلا به عفونت اداري مي شوند در يک مطالعه تا 88%بيماران پيوند کليه بعد از پيوند دچار UTI شده اند.نکته در خور توجه اينکه هرگاه پسر بچه اي مبتلا به UTIشد شانس تکرار عفونت تا 30%و در دختران احتمال ابتلاي مجدد 60 الي 80%است و اين اهميت پيگيري و فالو آپ کودک مبتلا به UTIرا نشان مي دهد.

.در شير خواران کم سن و سال و نوزادان احتمال مرگ ناشي از UTIوUrosepsisوجود دارد.

.مسئله ديگر ايجاد فشار خون است که مي تواند ناشي از ترشح رنين در کليه آسيب ديده از UTIباشد،اين فشار خون ها مي تواند به صورت بدخيم Malignant Hypertension تظاهر نموده و موجب آنسفالوپاتي هيپرتانسيو،خونريزي مغزي و اختلال هوشياري و حتي مرگ شوند.

و واقعيت ديگر آنکه هرگاه کودکي مبتلا به UTIشد احتمال آنکه يک نا هنجاري مانند PUV،رفلاکس،تنگي ،انسداد در سيستم ادراري داشته باشد يا مبتلا به مثانه نوروژنتيک باشد 50%است و اين رقم در نوزادي که دچار UTIشده تا 70%مي رسد که اين مشکلات در صورت عدم مديريت صحيح مي تواند موجبات نارسايي کليه را فراهم آورد.

بنابراين هر کودکي که مبتلا به UTI بخصوص پيلونفريت شود بايستي بررسي کامل تصوير برداري شود که سونوگرافي،VCUGو اسکن DMSA مواردي است که در شرايط ما به طور روتين مخصوص در کودکان زير 5 تا 8 سال انجام مي شود.

علائم باليني:

عفونت اداري در کودکان به سه دسته ،سيسيت،پيلونفريک و Unspecified UTI تقسيم بندي مي شود.ولي تست هاي تشخيصي در اين رابطه از جمله CRP،ESR،CBC،يافتن Cell Glitter در ادرار و باکتري هي آغشته از آنتي بادي Antibody Coated Bactrian که در بالغين جهت افتراق عفونتهاي Upper از Lower مطرح شده در کودکان قابل تکيه (Reliable)نيست و تنها اسکن DMSA است که اگر آثار پيلونفريت را نشان داد مي توان ضايعه Upper Tract را مطرح نمود.

علائم عفونت ادراري بر حسب سن متفاوت است.در نوزادان علائم کاملا غير اختصاصي است نوزاد مبتلا به UTIممکن است علاوه بر بي اشتهايي،رشد نکردن ،تحريک پذيري و بي حالي و از بين رفتن رفلکس هاي نوزادي،دچار تشنج،ايکتر،ديسترس تنفسي، هيپوتوني،اليگوري وتب يا هيپوترمي شود.

در معاينه افزايش گذراي اندازه کليه ها جلب نظر نموده و BUN در 20%موارد بالا و کشت خون در 50% موارد مثبت و افزايش سلول هاي مايع نخاع در 30%موارد ديده مي شود.

.در شير خواران بزرگتر نيز علائم غير اختصاصي و شامل بي اشتهايي ،تحريک پذيري،اختلال رشد،استفراغ،اسهال هاي مکرر و FUO است.

درسنين نوپايي باز هم علائم غير اختصاصي است به طوري که اگر به فکر عفونت اداري نباشيم تشخيص داده نشده و آثار سوء عفونت بر کليه باقي مي ماند اين علائم شامل FTT،تب،تحريک پذيري،مننژيسم،استفراغ،دل درد و اتساع شکم است ممکن است مادر متوجه بوي بد ادرار کودک شده و سختي در موقع ادرار کردن وي را متوجه شود.

اما در کودکان بزرگتر علائم متوجه سيستم اداري مي شود و مي توان از روي علائمي مثل تب،درد پهلوها،استفراغ و درد موقع ادرار کردن مشکوک به پيلونفريت شد و با پيدايش شب ادراري ،سوزش ادرار هماچوري،تکرار ادرار و Urgency به فکر سيستيت افتاد.

عوامل مساعد کننده عفونت اداري:

شامل نگهداشتن ادرار در مثانه (Infrequent Voidor)،يبوست،لباس تنگ در دختران ،ابتلا به کرمک،چسبندگي Labia      ختنه نشدن پسران و هر گونه استاز،انسداد،رفلاکس ،والو خلفي مجرا،سنگ کليه و مجراي ادراري و دستکاري سيستم ادراري است.

پاتوژنز:      

ميکروب هاي شايع ايجاد کننده UTI کلي باسيل(Ecoli)،کلبسيلا،پروتئوس و سودومونا،انتروکوک و از آن ميان Ecoliشايع ترين است به طوري که تا 90% موارد UTI در جنس مونث را باعث مي شود. اين ميکروب با P fimbriae به اپي تليوم سيستم اداري چسبيده و بدون وجود رفلاکس نيز مي تواند پيلونفريت ايجاد نمايد.به طوري که 76 تا 94% انواع پيلونفريتوژن Ecoli داراي P fimbriae هستند.

اين Ecoli معمولا داراي آنتي ژن هاي Oو K هستند،هموليزين Aerobactin،Colistin  V ترشح نموده و به اکثر داروهاي آنتي باکتريال مقاوم هستند،پس از رسيدن به کليه ها آندوتوکسين اين باکتري ها موجب کموتاکسي و کشيده شدن گرانولوسيت ها به محل شده،تجمع نوتروفيل ها موجب  انسداد کاپيلر و ايسکمي و از طرفي فاگسيتوز باکتري وBacterial Killing موجب آزاد شدن سوپر اکسايد (Super Oxide) و آزاد شدن محتويات ليزوزيم ها شده و مرگ سلول هاي توبولي را موجب مي شود.التهاب بافت بينابيني، ميکرو آبسه و در نهايت منجر به ايجاد اسکار در کليه مبتلا خواهد شد.

نکات تشخيصي:

به محض شک به UTI آزمايش کامل و کشت ادرار(U/A،U/C) انجام مي شود در آزمايش کامل ادرار وجود لکوسيتوري شک را بر مي انگيزد ولي موارد ديگري نيز موجب پيوري مي شوند که در جدول زير اهم آن ها آورده شده:

تابلو شماره 2: موارد باليني که مي توانند با لکوسيتوري همراه باشند:

وجود پروتئين در ادرار در پيلونفريت پديده اي شايع است که به حدود 500 تا 1000 ميلي گرم در روز مي رسد و پس از درمان مرتفع مي شود در صورت وجود اسکار کليه و رفلاکس نفروپاتي پيدايش پروتئين در ادرار بيانگر سير به سمت نارسايي کليه است. به طوري که وجود حدود يک گرم پروتئين در روز در ادرار نشانه احتمال اين است که50% در ظرف 5 سال آينده ESRF بروز خواهد کرد.تست نيتريت و لکوسيت استراز نيز تشخيص UTI نيترات موجود در ادرار را تبديل به نيتريت مي نمايند که نوار ادرار مي تواند آن را نشان دهد.اين تست از چنان حساسيتي بر خوردار است که در پسران ختنه نشده مقدار بسيار کمي ادرار که زير پرپوس مانده است ميکروب هاي موجود در پوست اين ناحيه مي توانند نيترات آن را تبديل به نيتريت نموده و تست را به طور کاذب مثبت نمايند بنابراين در پسران ختنه نشده تست نيتريت Reliable نيست از طرفي براي تبديل نيترات باکتري ها 4 ساعت زمان نياز دارند(Bladdertime).

از آنجا که شيرخواران و کودکان کم سن وافرادي که دچار سيستيت هستند به طور مکرر ادرار نموده و مثانه خود را حتي هر نيم تا يک ساعت تخليه مي نمايند،حساسيت تست نيتريت در کودکان 30تا 50% است ولي اختصاصيت آن در دختران و پسران ختنه شده تا 99% مي رسد.

Gold Standard تشخيص UTI کشت ادرار است که در Mid Stream Urine وقتي بيش از 10 کلني ميکروب رشد کند مثبت تلقي مي شود اگر ادرار با کانتر گرفته شده باشد بيش از 10 کلني مثبت تلقي مي شود. اگر ادرار از طريق پونکسيون مثانه گرفته شود ، رشد کلني(100) ميکروب گرم مثبت و حتي يک کلني ميکروب منفي مبين تشخيص UTI است.

در مواردي که بيمار سمپتوماتيک است 10کلني يا کمتر تشخيص UTIرا مطرح مي نمايد. به هر حال اين اعداد ارقام راهنما بوده و تشخيص نهايي UTIبا پزشک معالج است.

در مواردي که ظن UTIوجود دارد و لکوسيتوري گزارش شده است و کشت منفي است اسکن DMSA کمک کننده است و مطالعات متعددي ارزش DMSA در اثبات پيلونفريت با کشت منفي را ياد آور شد ه اند.

درمان:

در عفونت اداري در کودکان به محض شروع علائم و تشخيص بايستي درمان مناسب شروع شود. تاخير در شروع درمان در موارد سيستيت مي تواند موجب پيشرفت بيماري به سمت پيلونفريت و آسيب کليه شود و در موارد پيلونفريت شانس آسيب را شديدا  افزايش مي دهد.

جدول 3 ميزان بروز اسکار کليه را در رابطه با تاخير درمان که توسط Fillips و Miller  بررسي شده نشان مي دهد.

درمان در سيستيت معمولا به صورت خوراکي براساس حساسيت هاي ميکروبي در آنتي بيو گرام و يا تجربه باليني پزشک از مقاومت ها و حساسيت ميکروبي در محل با آمپي سيلين، آموکسي سيلين، کوتريموکسازول، نيتروفورانتوئين و... به مدت 3 تا 5 روز انجام مي شود.ولي در پيلونفريت و شير خواران که بهتر استUTI آنان را پيلونفريت تلقي نموده و در صورتي که کودک بد حال است و تب بالا دارد به صورت تزريقي و با بستري نمودن شروع شود. در پيلونفريت آنتي سپتيک هاي اداري نظير نيترو فورانتوئين و ناليديکسيک اسيد جايز نيست و ميکروب در نسج کليه به فعاليت تخريبي خود ادامه مي دهد گر چه کشت ممکن است منفي شود،از طرفي ناليديکسيک اسيد در شير خواران موجب پسود وتومر سربري شده،کنترانديکه است.

انتخاب اول در حال حاضر در پيلونفريت کودکان نسل سوم سفالوسپورين مانند سفترياکسون است و در صورت عدم امکان تجويز آن،از آمپي سيلين و يک آمينوگليکوزيدها مانند آميکاسين مي توان سود جست،جنتا مايسين با توجه به نفروتوکسيسيتي بالا بهتر است تجويز نشود و در صورت تجويز با دوز(3-mg/kg/day5)استفاده شود.

با درمان موثر حال عمومي بيمار ظرف چند ساعت بهبودي نشان مي دهد،تب ظرف 3 روز فروکش نموده،کشت ادار 1 تا3 روز بعد منفي مي شود.لکوسيتوري در عرض 3 تا 4 روز بهبود يافته و CRP روز پنجم منفي مي شود ESR ممکن است 2 تا 3 هفته بالا مانده و قدرت تغليظ ادرار که کاهش يافته بود ظرف 2 تا 3 ماه به وضعيت طبيعي برگردد.در صورتي که انتظار اوليه،پس از شروع درمان حاصل نشد مي توان به مناسب نبودن درمان يا Complicated UTIفکر نمود براي بررسي بهتر انجام سونوگرافي به محض تشخيص UTI بسيار کمک کننده است.در موارد مشکوک به پيلونفريت اسکن DMSAبه تشخيص کمک مي کند در غير اينصورت اسکن 6 ماه بعد جهت مشخص نمودن وجود يا عدم ايجاد اسکار ضروري است.به محض منفي شدن کشت ادرار VCUG انجام مي شود. و پس از 10 تا 14 روز درمان پيلونفريت در موارد Uncomplicated و 2 تا 6 هفته درمان در موارد complicated بيمار روي پروفيلاکسي با داروهايي نظير نيتروفورانتوئين،ناليديکسيک اسيد،کوتريموکسازول يا سفالکسين 3/1 تا4/1 دوز درماني شب ها گذاشته شده و به طور مرتب فالو آپ مي شود.ابتدا يک هفته بعد از اتمام درمان جهت بررسي احتمالي Relapse عفونت،کامل و کشت ادرار گرفته مي شود و سپس هر 1 تا 3 ماه براساس شرايط بيمار تا 2 سال فالو آپ مي شود.

در صورتي که اسکن کليه اسکار را نشان دهد فشار خون بيمار هر 6 ماه بايستي کنترل شود و در صورت رفلاکس ييمار به نفرولوژيست ارجاع داده شده و ادامه پروفيلاکسي ادامه مي يابد.الگوريتم برخورد با رفلاکس به طور ساده تر در تابلوي 4 و مديريت دقيق تر آن در جدول شماره5 آمده است.

تابلوي 4: الگوريتم برخورد با رفلاکس به طور ساده

تابلوي شماره 5:مديريت دقيق رفلاکس

 

اساس درمان پروفيلاکسي در رفلاکس بر اين موضوع استوار است که رفلاکس هاي اوليه در صورت عدم ايجاد عفونت با تکامل و رشد کودک بهبود مي يابند. در فالو آپ هاي 5 تا 15 ساله بهبود خودبخودي رفلاکس (Spontaneous Resolution)در رفلاکس هاي درجه 1 و 2 به ميزان 80 تا 89%در رفلاکس درجه3، 50 تا 60% و در رفلاکس هاي درجه 4 و5 به ميزان 10 تا 40%گزارش شده است.

بديهي است در صورت عدم تشخيص UTI و متعاقب آن عدم تشخيص رفلاکس و مديريت درماني صحيح آن،آسيب هاي جبران ناپذير کليوي از جمله فشار خون و نارسائي کليه ESRF غير قابل اجتناب است.

 

الگوريتم ارجاع بيماران مشکوک به ناهنجاري هاي کليوي